Gleich in mehrfacher Hinsicht ist Warren Schmidt (Jack Nicholson) an einem Wendepunkt angekommen: Als er von seinem Arbeitgeber in den Ruhestand gezwungen wird, fühlt er sich völlig entwurzelt. Außerdem hat sich seine einzige Tochter Jeannie (Hope Davis) in den Kopf gesetzt, einen Dummkopf zu heiraten. Und dann stirbt plötzlich Warrens Frau Helen (June Squibb) - nach 42 Ehejahren.

Was soll Warren nun mit seinem eintönigen Leben anfangen? Er entscheidet sich für eine Tour mit seinem riesigen Wohnmobil, das schon lange auf ihn wartet. Sein mittelfristiges Ziel ist Denver, wo er sich mit Jeannie aussöhnen möchte. Doch als er ihren Bräutigam und dessen Bohemien-Familie dort erlebt, fasst er einen Entschluss: Jeannies Hochzeit muss unbedingt verhindert werden.

Die tragikomischen Abenteuer auf dieser schmerzlichen Odyssee vertraut Warren einem unerwarteten neuen Freund an: Ndugu Umbo ist ein sechsjähriges Waisenkind in Tansania, dessen Patenschaft Warren für 22 Dollar im Monat übernimmt. Warren schreibt lange Briefe an Ndugu - und allmählich beginnt er darin, erstmals ehrlich Rechenschaft über sein Leben abzulegen.